En la diabetes tipo 2, el cuerpo no responde eficientemente a la insulina, una hormona que controla el azúcar en la sangre. Para compensar esta insensibilidad a la insulina, muchas terapias para la diabetes funcionan estimulando los niveles de insulina; por ejemplo, a través de la inyección de más insulina o aumentando la cantidad de insulina secretada por el páncreas. El nuevo estudio, publicado en PLoS ONE, mostró que un enfoque diferente también podría ser efectivo para tratar la diabetes —concretamente, bloqueando la descomposición de la insulina, después de que es secretada desde el páncreas.
“Los niveles de insulina en la sangre reflejan el balance entre cuánto es secretada y cuán rápido es descompuesta”, dice el investigador líder del estudio, doctor Malcolm A. Leissring, del Departamento de Neurociencia de la Clínica Mayo. “Bloqueando la descomposición de la insulina es simplemente un método alternativo para lograr el mismo objetivo de las muchas terapias existentes para la diabetes”, manifestó.
Los investigadores probaron esta idea estudiando a los ratones en quienes la enzima degradadora de la insulina (IDE, por sus siglas en inglés) fue eliminada o genéticamente borrada. La IDE es una maquina molecular que normalmente mastica a la hormona insulina, rompiéndola en trozos más pequeños. Los niveles de insulina en la sangre son controlados, en parte, por este proceso.
Comparado con ratones normales, aquellos con la IDE eliminada tienen más insulina en general, pesaron menos y fueron más eficientes en el control del azúcar en la sangre. Fueron, en efecto, “super ratones” respecto a su habilidad para disminuir su azúcar en la sangre después de una comida, el proceso que está interrumpido en la diabetes, explica el doctor Leissring.
Estos descubrimientos sugieren que las drogas que inhiben la IDE podrían ser de utilidad para tratar la diabetes. El equipo del doctor Leissring está trabajando activamente en desarrollar drogas de este tipo. Como fue reportado en un estudio separado en PLoS ONE el año pasado, el doctor Leissring y sus colegas desarrollaron el primer inhibidor selectivo de IDE potente. El equipo de la Clínica Mayo ha desarrollado ahora inhibidores de IDE más cercanos a un medicamento, que está preparando para probar en modelos animales con diabetes.
“La razón por la que estudiamos la eliminación de la IDE en ratones fue para ayudarnos a entender si los inhibidores de IDE podrían ser útiles para tratar la diabetes”, dice el doctor Samer Abdul-Hay, primer autor del estudio. Pero los ratones con la IDE eliminada no son un modelo perfecto de cómo una droga se desempeñara, destaca. “Son actualmente un mejor modelo de sobredosis de un inhibidor IDE. No querríamos nunca una droga que inhiba IDE 100 por ciento en todos los tejidos por toda la vida”.
El efecto de borrar toda la IDE de los ratones fue tan fuerte que, de hecho, este efecto eventualmente era redundante, dijeron los investigadores. A pesar de ser “super ratones” cuando eran jóvenes, a medida que los ratones con IDE eliminado envejecían, lentamente crearon resistencia a la insulina elevada, aumentaron de peso y perdieron el control de su azúcar en la sangre. Como resultado, los ratones más viejos desarrollaron la clásica diabetes tipo 2.
“El descubrimiento que los ratones más viejos con la IDE eliminada desarrollaron diabetes creó confusión en mucha gente”, dice el doctor Leissring. “Es un ejemplo de cómo mucho de una cosa buena puede transformarse en algo malo”. Las drogas que inhiben la IDE sólo parcialmente o transitoriamente no se espera que causen diabetes, dice. “Eliminar toda la IDE es exagerado”.
Los investigadores dicen que el estudio de la Mayo también tiene implicaciones interesantes para entender cómo se inicia la diabetes. “Eliminar la IDE produce niveles elevados de insulina — una condición conocida como hiperinsulinemia. La diabetes es vista usualmente como la causa de la hiperinsulinemia, no al contrario”, dice el doctor Leissring.
Sin embargo, en los ratones con la IDE eliminada, la hiperinsulinemia crónica parece ser realmente la causa de la diabetes. A medida que envejecen, los ratones parecieran adaptarse a los niveles crónicos de insulina alta, por ejemplo, a través de la reducción de receptores para la insulina en sus tejidos. “Estas adaptaciones hacen a los ratones menos sensibles a la insulina, que es la causa exacta de la diabetes tipo 2”.
No está claro si estos descubrimientos se aplican a humanos, advierte el doctor Leissring. Dice que estos nuevos descubrimientos “representan etapas iniciales, pero son estimulantes” en un nuevo camino en la investigación de la diabetes. El doctor Leissring fue recientemente premiado con una subvención de cinco años para el desarrollo de carrera por la Asociación Americana de Diabetes, la cual apoyará económicamente a esta línea de investigación.
El estudio fue financiado por un aporte de los Institutos Nacionales de Salud y una donación de The Unforgettable Fund.
Los coautores incluyen a Samer O. Abdul-Hay, Ph.D.; Dongcheul Kang; y Melinda McBride, todos de la Clínica Mayo, Florida; y Lilin Li y Ji Zhao, Ph.D., ambos de The Scripps Research Institute, Florida.
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