La dieta y su relación con la evolución de enzimas que metabolizan drogas y toxinas

Un determinado medicamento puede funcionar de diferentes maneras en diferentes especies, lo que para unos es beneficiosos para otros pude ser mortal; por eso un veterinario no puede prescribir algo para una persona y un médico no puede hacer lo mismo para una mascota. El caso más conocido es el de la aspirina. En los humanos, este medicamento es usado como analgésico, por ejemplo, cuando tenemos un fuerte dolor de cabeza. La aspirina también puede ser administrada a los perros; pero, cuando se trata de gatos se debe tener mucho cuidado, ya que para ellos es sumamente tóxica.

Los medicamentos son metabolizados en el hígado, el cual también se encarga de detoxificar y eliminar otras toxinas que pudieron haber ingresado a nuestro cuerpo durante el día. En cuanto a las aspirinas y otros fármacos fenólicos, en el hígado tenemos una enzima (UGT1A6) que pertenece a la familia de las UDP-glucuroniltransferasa (UGT), la cual se encarga de unir el ácido glucurónico al fármaco —en un proceso conocido como glucuronidación— para volverlo menos tóxico, más soluble y pueda ser eliminado fácilmente.

Extrañamente, los gatos no expresan esta enzima en sus hígados. Cuando analizaron el gen que la debería codificar, encontraron una serie de mutaciones que inactivan su expresión, convirtiendo al gen ugt1A6 en un pseudogén. Además, estas mutaciones no sólo estaban presentes en los gatos domésticos, sino también en muchas especies dentro de la familia de los felinos, como en los tigres y leones africanos. Otras especies menos relacionadas —como las hienas y la civeta africana— también tenían este problema. Esto indicaría que dichas mutaciones aparecieron antes que estos animales divergieran de un ancestro común, o que el gen ugt1A6 se inactivó en todos ellos de manera independiente, debido a alguna misteriosa fuerza evolutiva…

En primer lugar, nuestro organismo no ha evolucionado para hacer frente a las drogas sintéticas que hoy en día consumimos para tratar nuestros males; son los fármacos los que deben ser diseñados de tal manera que puedan ser metabolizados y eliminados una vez cumplan con su función. La capacidad para metabolizar distintos tipos de drogas, principios activos y toxinas han sido adquiridas a lo largo de nuestra historia evolutiva.

Si nos ponemos a recordar cuál es el origen de la mayor cantidad de drogas y principios activos que hoy conocemos, de manera instantánea se nos vendrá a la mente las plantas. Entonces, sería lógico pensar que aquellos animales que se alimentan principalmente de plantas tendrán una mayor cantidad de enzimas detoxificantes que aquellos que tienen una dieta preferentemente carnívora. Esta podría ser la explicación de por qué el gen que codifica la enzima UGT1A6 se volvió disfuncional.

¿Alguna vez han visto a un gato comer algún tipo de planta o verdura? Los gatos como todos los Félidos, son netamente carnívoros, siendo una de las familias más representativas del grupo de animales conocidos como los ‘hipercarnívoros’, dentro del orden Carnívora. Entonces, la pérdida de la función del gen ugt1A6 indica la transición de una dieta generalizada (plantas y carne) a una más especializada (carne). Dentro del orden Carnívora también tenemos a los ‘mesocarnívoros’ (Ej.: osos y perro) y a los ‘hipocarnívoros’ (Ej.: los osos panda). De esta manera, tenemos una oportunidad única para entender el papel de la dieta en la evolución de las enzimas que metabolizan las drogas y toxinas.

Así que investigadores norteamericanos liderados por la Dra. Binu Shrestha de la Escuela de Medicina de la Universidad de Tufts estudiaron la evolución del gen ugt1A6 dentro del orden de los Carnívoros y determinaron que el gen se volvió disfuncional debido al cambio en la dieta de los felinos, que redujo la exposición a las toxinas presentes en las plantas, según reportaron ayer en PLoS ONE.

Shrestha et al. estudiaron la evolución del exón 1 del gen ugt1A6 usando como control al exón 1 del gen ugt1A1, el cual altamente conservado en los mamíferos —incluso en el hombre— porque se encarga de detoxificar la bilirrubina que nace como resultado de la degradación de la hemoglobina. El exón 1 de la UGT1A1 y UGT1A6 es codificado por el mismo locus (UGT1A), pero gracias al splicing alternativo son diferentes en las dos diferentes enzimas.

Según los datos filogenéticos y evolutivos, la fijación del pseudogen ugt1A6 en los felinos se estima que fue hace unos 35 a 11 millones de años. Además, de los 22 taxones representativos del orden Carnívora estudiados, a parte de los felinos, sólo la hiena parda y el elefante marino del norte tenían el gen inactivo, los cuales también son animales que forman parte del grupo de los ‘hipercarnívoros’.

Pero, si ven detenidamente el árbol filogenético, pueden ver que hay otros hipercarnívoros que tienen activo el gen ugt1A6. Una explicación podría ser que, en estos animales, la dieta hipercarnívora (70% de la dieta basada en carne) fue adquirida recientemente en su historia evolutiva, tal vez por que vivían en zonas tropicales, donde la vegetación es abundante.

También existen otras pistas que indicarían el papel importante de la dieta en la expresión de determinadas enzimas. Por ejemplo, en 1979 McGeachin & Akin demostraron que los gatos expresaban una menor cantidad de amilasa salivar, una enzima clave en el metabolismo de los carbohidratos, los cuales son abundantes en las plantas. Tampoco pueden metabolizar la cisteína en taurina, el caroteno en vitamina A o el ácido linoléico en araquidonato, los cuales se encuentran principalmente en las plantas. La carencia de estos compuestos puede inducir la ceguera y las cardiomiopatías.